데일리메디 간세포암 유병률 성별 差(차) 원인 해명

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간세포암 유병률 성별 差(차) 원인 해명


[ 2008년 03월 20일 03시 16분 ]

간세포암(HCC)의 유병률이 여성보다 남성에서 높은 이유를 설명해 주는 분자 기전이 발견됐다.

UCSD(캘리포니아대학 샌디에이고) 윌스콧 노글러(Willscott E. Naugler) 박사는 “이 기전에는 여성이 에스트로겐에서 얻는 보호작용이 관련하고 있다”며 Science(2007; 317: 121-124)에 발표했다.　

남성이 여성보다 HCC의 유병률이 높은 이유는 남성에서 B형 간염 바이러스(HBV)/C형 간염 바이러스(HCV)에 감염될 가능성이 높고, 과음/흡연할 가능성이 높기 때문이다. 하지만 유전이나 호르몬에 관여하는 인자도 영향을 준다.

노글러 박사팀은 “마크로파지의 일종인 쿠퍼세포(kupffer cell)를 이용하는 인터류킨(IL)-6 생산은 에스트로겐이 개입되면 억제되기 때문에 여성의 간암 위험이 낮아진다”고 설명했다.

박사팀은 이번 지견을 근거로 남성의 HCC를 예방할 수 있을 것으로 보고 있다.

박사팀은 사람의 HCC에 특징적인 성별 차이가 화학 발암물질인 디에틸니트로사민(diethylnitrosamin, DEN)을 투여한 마우스에서 나타나는 성차와 일치한다는 사실에 착안했다.

DEN을 투여하면 암컷보다 수컷에서 염증유발성 사이토카인인 혈중 IL-6치가 더 크게 높아진다는 사실이 밝혀졌다.

그러나 마우스에서 IL-6을 억제시키자 HCC의 성차는 사라졌다.

즉 IL-6를 억제시킨 결과, 수컷 마우스의 간암발생률은 약 90% 낮아졌지만 암컷의 간암발생률에는 유의한 영향이 없었다.

DEN에 노출되어 KC에서 IL-6 생산이 촉진되는 기전에는 소형 어댑터 단백질인 골수분화인자 88(MyD88)에 대한 의존이 포함된다.

MyD88은 Toll양(like) 수용체에 의한 시그널링에 관여하고 있어 MyD88를 억제하면 DEN 유발 간암 발생으로부터 수컷 마우스를 보호하는 또다른 경로임이 밝혀졌다.

에스트로겐의 보호 작용

노글러 박사팀은 Japanese Journal of Cancer Research (2001; 92: 249-256)에 발표된 연구를 통해 수컷마우스의 HCC 발생률은 거세나 에스트로겐 투여로 줄어든다고 판단했다.

에스트로겐의 보호작용에 근거가 되는 분자 기전을 해명한 것은 박사팀의 업적이다.

박사팀의 연구를 통해 DEN에 노출된 후 수컷마우스의 ALT가 상승하고 간세포의 아포토시스율이 증가해, 간세포 증식이 촉진되는 것으로 밝혀졌다. ALT의 상승은 간세포 손상을 보여주는 지표다.

그러나 에스트로겐 투여로 수컷 마우스의 ALT는 암컷 수준으로 낮아졌다. 게다가 난소를 절제한 암컷 마우스의 ALT는 수컷 마우스와 같았다.

이는 에스트로겐이 간손상에 큰 영향을 미친다는 사실을 보여준다.

박사팀은 수컷의 IL-6 녹아웃 마우스에서는 DEN 투여에 의한 HCC 발생률이 낮아져 생존 오즈비가 크게 증가한다는 사실을 밝혀냈다.

또한 IL-6의 발현은 MyD88에 의존적이라는 사실도 입증했다. MyD88 결손 수컷 마우스가 DEN에 노출돼도 HCC는 발생하지 않았다.

KC가 간에서 분리될 경우, 괴사한 간세포에 노출된 KC에서 분비되는 IL-6는 에스트로겐 투여로 억제됐다.

또한 에스트로겐은 DEN를 미리 투여한 수컷 마우스의 IL-6 순환 농도를 낮췄다.

이는 에스트로겐을 통해 KC의 IL-6 생산을 억제시켰기 때문에 암컷 마우스의 발암 위험이 낮아졌음을 시사한다.

HCC 예방법 발견에 기대

브라운대학 잭 완즈(Jack Wands) 박사는 기초 연구에서 확인된 결과의 임상적 의의를 New England Journal of Medicine(NEJM,2007; 357: 1974-1976)에 발표했다.

박사는 “세포 차원에서는 KC가 중심 역할을 담당한다. KC는 Toll양 수용체를 이용해 잔류 괴사조직을 파악하는데, 이 수용체는 메신저 분자인 MyD88을 통해 세포핵에 신호를 전달한다. 이를 통해 IL-6 생산의 업레귤레이트가 발생하는데 이러한 현상은 에스트로겐으로 억제된다. IL-6치의 상승은 HCC 발생의 한 요인”이라고 설명했다.

박사는 “기존 발병 과정에서는 바이러스 항원에 대한 숙주의 염증성 면역반응이 간세포를 손상시키고, 그 후 간세포가 재생하여 섬유화나 간경변을 일으키는데 이들은 HCC의 발생 병리에서 중요한 특징”이라고 설명했다. 이 과정에서 에스트로겐의 보호 작용이 발휘되는 것이다.

한편 이번 연구가 임상에서 갖는 의미가 문제로 지적됐다.

즉 위험이 높은 남성에서 IL-6의 메신저 RNA(mRNA)나 단백질의 농도가 여성에 비해 높다고 해서 에스트로겐이나 에스트로겐양 화합물이 예방제 역할을 할 수 있느냐는 것이다. 박사는 “에스트로겐이나 에스트로겐양 화합물을 이용한 치료법이 간, 심혈관계와 내분비계에 주는 부작용이 우려되는 것은 당연한 일”이라고 지적했다.

박사는 그러나 “HBV나 HCV의 복제를 억제하여 그 지속적인 감염을 근절시키는 항바이러스요법은 HCC의 예방에 큰 효과를 나타낼 가능성이 있다”면서 연구는 진행시켜야 한다는 입장이다.

또한 HCC가 특정 지역에서 더 심각하다는 사실에 대해 “예를 들면 남성의 유병률 및 유병자에서 차지하는 남성 비율은 아시아·태평양 지역에서 특히 높다. 만성 HBV 감염도 다른 지역보다 이 지역에서 많다”고 말했다.

노글러 박사는 “유방 등은 성별의 영향을 받는 기관이지만 간 등은 영향을 받지 않는다. 따라서 간염이 에스트로겐에 의해 크게 억제된다는 점은 매우 흥미롭다. 대개 성별 차이가 없는 기관이 동일한 원리로 조절될 가능성이 높다. 예를 들면 방광암 이환율은 여성보다 남성에서 높은데, 그 차이는 남성 방광의 높은 IL-6치와 염증 때문”이라고 설명했다.