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"TNFα 억제하면 대장염 관련 대장암 감소"


[ 2009년 03월 24일 08시 15분 ]

대장염과 대장암의 관련성을 입증하는 분자 기전이 밝혀지면서 임상 진료에도 도움이 된다고 미국 듀크대학의료센터 조안 윌슨(Joanne P. A. Wilson) 박사가 New England Journal of Medicine ‘Clinical Implications of Basic Research’에서 설명했다.

TNFα가 암진행 중개자

윌슨 박사는 일본 가나자와대학 암연구소 보리아나 포피바노바(Boryana K. Popivanova) 박사팀이 Journal of Clinical Investigation(2008; 118: 560-570)에 발표한 최근 연구에 초점을 맞추고 있다.

이 연구에서는 마우스에서 종양괴사인자(TNF)α를 억제시키면 만성 대장염과 관련한 대장암이 줄어든 것으로 나타났다. 그리고 TNFα가 대장염 관련 대장암의 발병과 진행에 중요한 메디에이터(중개자)라는 사실이 확인됐다.

박사팀은 “TNFα를 타깃으로 하는 전략가 궤양성 대장염(UC) 환자의 대장암 치료에 유용한 것으로 시사됐다”고 결론내렸다.

박사팀의 연구 이전에도 중등도∼중증의 활동성 궤양성 대장염환자 총 728례를 대상으로 한 인플릭시맙의 무작위 이중맹검 위약대조시험 2건에서 이 약의 효과가 나타났다(Rutgeerts P, et al. NEJM 2005; 353: 2462-2476).

인플릭시맙은 항사람 TNFα단클론 항체다. 이러한 점에서 윌슨 박사는 “포피바노바 박사팀이 얻은 지견은 인플릭시맙 치료 효과의 배경에 있는 분자 기전을 설명하는 것으로 대장염과 관련한 대장암 예방에서 차지하는 항TNFα항체의 역할을 보여준다”고 지적했다.

박사는 또 “염증성 장질환에 관련하는 대장암은 통상 몇 년에 걸쳐 발병한다. 또한 TNFα단클론 항체요법은 비용이 드는데다 위험도 있지만 포피바노바 박사팀의 연구는 궤양성 대장염환자를 대상으로 항사람 TNFα단클론 항체로 인한 대장암 발병의 억제효과를 평가하는 임상시험을 해야 하는 것을 지지하는 것”이라고 견해를 밝혔다.

포피바노바 박사팀은 azoxymethsne 및 덱스트란 황산나트륨으로 궤양성 대장염 모델 마우스를 이용해 검토했다.

결장종양 발생 전 결장점막 및 점막하층의 침윤단핵 면역세포에서 TNFα 및 TNF 수용체(TNF-R) p55량이 증가하는 것으로 나타났다.

이어 박사는 TNF-Rp55 녹아웃 마우스를 동일한 궤양성 대장염 모델로 검토한 결과, 야생형 마우스에 비해 염증성 세포의 침윤, 조직손상, 암이 적은 것으로 나타났다.

또한 TNF-Rp55 녹아웃 마우스에서 호중구수 및 마크로파지 바이러스수와 사이클로옥시게나제(COX)-2의 발현수도 감소하는 것으로 나타났다. 또한 TNF-Rp55 녹아웃 마우스의 결장병변부위에서는 케모카인량이 적다는 사실도 나타났다.

에터나셉트로도 검토

포피바노바 박사팀은 이어 야생형 마우스를 이용해 대장염과 대장암의 발병에 미치는 에터나셉트의 영향을 검토했다.

같은 궤양성 대장염 모델 중에서 에터나셉트를 투여한 야생형 마우스에서는 투여하지 않은 대조 마우스에 비해 조직 손상을 억제시킨 결과, 염증성 침윤 및 호중구나 마크로파지 바이러스에서 유래하는 케모카인이 감소했다. 이 약물 역시 TNFα에 대한 단클론 항체다.

에터나셉트 투여 마우스에서는 비투여 대조 마우스에 비해 COX-2의 발현도 억제됐다.

또한 이러한 결과과 일치하여 에터나셉트 투여 마우스에서는 대장염의 중증도가 줄어들고 종양수가 줄어들어 종양 크기도 줄었다. 게다가 에터나셉트 투여 마우스에서 발생한 종양에서는 혈관 신생이 억제됐다.

또한 박사팀의 보고에 의하면 궤양성 대장염 모델에서는 에터나셉트 투여 마우스에 비해 비투여 마우스의 종양에서는 β카테닌의 발현이 증가했다. 이는 대장암 발병을 억제하는 에터나셉트의 또다른 기전이라고 할 수 있다.

윌슨 박사는 “프로스타글란딘 E2는 Wnt/β카테닌 경로를 활성화시킨다고 알려져 있어 이를 통해 세포 증식이 촉진된다”고 설명하고 “5-아미노 살리실산염이나 부신피질 스테로이드 전신투여에 의한 장기치료가 이러한 환자에 유용할 수 있지만 위험은 물론 충분한 효과도 얻을 수 없는 경우가 있다”고 지적했다.