데일리메디 강력한 지질치료藥 CETP억제제 돌아와

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강력한 지질치료藥 CETP억제제 돌아와


[ 2010년 11월 19일 02시 24분 ]

보다 효과적인 지질관리를 목적으로 한 신약 개발이 이어지고 있는 가운데 현재 가장 기대되는 약물은 콜레스테롤 에스텔전송단백(CETP)억제제다.

CETP억제제는 HDL-C를 초저비중리포단백이나 LDL-C로 수송하는 혈청단백인 CETP를 억제하여 HDL-C를 높이고 LDL-C를 낮추는 메커니즘을 갖고 있다.

이 클래스 약으로는 처음으로 제 III상임상이 실시된 톨세트라핍(tolcetrapib)이다. 하지만 심혈관 사고 위험이 높인다는 이유로 개발이 중지됐다(N Engl J Med).

그 후 3년이 지난 제83회 미국심장협회연례회의(AHA)에서 2번째 약제인 아나세트라핍(anacetrapib)의 제III상임상시험 DEFINE(Determining the EFficacy and Tolerability of CETP INhibition with AnacEtrapib) 시험의 결과가 나왔다. 이 결과는 New England Journal of Medicine에도 동시에 게재됐다.

안전성을 확인하기 위한 이번 시험에서는 톨세트라핍에서 나타난 혈압상승과 부신에 미치는 영향 등은 나타나지 않았다.

그 이상으로 주목된 것이 강력한 지질개선효과다. 24주 후에 LDL콜레스테롤(LDL-C)은 절반으로 줄어들었고 HDL콜레스테롤(HDL-C)은 2배 증가했다.

보고자인 미국 하버드대학 브리검여성병원 크리스토퍼 캐논(Christopher P. Cannon) 교수는 향후 임상효과(사고 억제효과)를 검증하는 대규모 제III상시험을 실시할 것이라고도 밝혔다.

위약에 비해 LDL-C 40% 감소 HDL-C 140% 증가

시험에는 20개국 153개 시설이 참가했으며 이중맹검 무작위비교시험(RCT) 방식으로 실시됐다. 대상은 관상동맥질환(CHD) 또는 CHD 위험인자가 있으며, 스타틴 등의 지질관리를 받고 있는 환자.

지질수치는 LDL-C치가 50~100mg/dL, HDL-C치가 60mg/dL 미만, 중성지방치는 400mg/dL 이하로 정했다.

검사를 받은 2,757명 가운데 1,623명을 아나세트라핍군(1일 100mg)과 위약군으로 무작위 배정했다.

시험약물은 18개월간 투여됐으며 이후 3개월간 경과를 관찰했다. 양쪽군 거의 모두 스타틴 치료를 받고 있었다.

베이스라인에서 24주 후 LDL-C치의 변화를 보면, 위약군에서는 82mg/dL→77mg/dL인데 반해 아나세트라핍군에서는 81mg/dL→45mg/dL로 거의 절반으로 줄었다.

1차 엔드포인트인 이 기간의 변화율의 경우 위약군에 비해 39.8%로 유의하게 감소됐다.

같은 기간 HDL-C치의 변화는 위약군이 40mg/dL→46mg/dL인데 반해 아나세트라핍군은 41mg/dL→101mg/dL로 2배 이상 증가했다.

2차 엔드포인트인 이 기간의 변화율의 경우 위약군에 비히 138.1%로 유의하게 높아졌다(P＜0.001).

따라서 아나세트라핍군의 LDL-C/HDL-C비는 베이스라인 당시 2.1에서 24~76주 후에는 0.5로 크게 낮아졌다.

우려되는 부작용 없어, 3만명 대상 제III상 임상시험 REVEAL 실시 예정

위약군과 비교해 혈압이나 알도스테론치, 혈청칼륨치는 높아지지 않았다.

또한 사전에 설정한 주요 심혈관사고(MACE)는 위약군이 2.6%인데 비해 아나세트라핍군은 2.0%로 양쪽군 사이에 차이는 없었다.

캐논 교수는 임상효과를 비교하기에는 증례수가 적다는 점을 인정하면서도 혈행재건술의 실시수가 각각 25명, 6명으로 아나세트라피군에서 적었다고 보고했다.

지정토론자인 스위스 취리히대학 병원 토마스 루세르(Thomas F. Luscher) 교수는 "톨세트라핍은 12개월 후에 HDL-C를 72% 높이고 LDL-C를 25% 낮췄다. 그러나 혈압이나 혈청알도스테론치가 높아졌을 뿐만 아니라 산화스트레스와 eNOS발현량이 낮아지면서 혈관내피기능이 줄어들었다"고 지적하고, 아나세트라핍에서 이러한 부작용이 없었다는 것은 "같은 클래스의 약제라도 약간의 분자구조의 변화가 큰 차이를 일으켰기 때문"이라고 설명했다.

아나세트라핍의 안전성이 확인돼 임상효과 가능성도 제기되면서 캐논 교수는 "3만명을 대조군으로 하는 제III상임상시험 REAEAL(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification)을 시작한다"고 밝혔다. 또한 CETP억제제로는 달세트라핍도 개발 중이다.