한국인 이영양형 수포성표피박리증 환자에서의 제 VII형 콜라겐 유전자 돌연변이 분석

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한국인 이영양형 수포성표피박리증 환자에서의 제 VII형 콜라겐 유전자 돌연변이 분석


[ 2006년 09월 17일 10시 10분 ]

이영양형 수포성표피박리증(dystrophic epidermolysis bullosa, 이하 DEB)은 제 VII형콜라겐의 유전자인 COL7A1의 돌연변이에 의해 고정 원섬유(anchoring fibril)에 결함이 생겨 약한 자극에도 쉽게 수포가 형성되는 질환이다.

COL7A1은 32kb의 크기로 118개의 엑손(exon)으로 구성되어 인간이 갖는 단일 유전자로서는 가장 큰 유전자로, 제 VII형 콜라겐은 중앙의 collagenous domain과 양쪽 아미노기(amino) 및 카르복시기(carboxy) 말단을 이루는 non-collagenous domain(각각 NC-1, NC-2, Fig 1 참조)으로 이루어져있다.

DEB는 상염색체 우성 또는 열성으로 유전되며, 일반적으로 열성형인 경우 우성형보다 임상적으로 더 심한 임상양상을 나타내지만 같은 유전방식을 갖는 경우에서도 돌연변이의 위치 및 종류에 따라 다양한 임상양상을 나타낼 수 있다.

일례로 열성형 DEB 중 심한 임상양상을 보이는 경우 두 대립유전자 모두에서 조기 중단 코돈(premature termination codon, PTC)이 있는 반면, 우성형에서는 collagenous domain의 glycine 치환 돌연변이(glycine substitution, GS)를 보이는 경우가 많다.

현재까지 200개 이상의 COL7A1 돌연변이가 보고되었으나 아직 정확한 유전형-표현형의 관계는 알려져 있지 않다. 더욱이 국내의 DEB에 대한 연구는 간헐적인 증례보고 외에는 없는 실정이다.

본 연구는 18가계(우성형 4가계, 열성형 14가계)를 대상으로 COL7A1 유전자 분석을시행하였고 Figure 1에 그 결과를 요약하여 설명하였다. 총 33개의 대립유전자(한 가계에서 3개의 돌연변이 발견된 것 포함)에서 30개의 돌연변이를 발견하여 90.9%의 발견율을 보였다.

총 24가지의 돌연변이 중 기존에 보고되지 않은 새로운 돌연변이는 11가지였으며, PTC 8개, insertion/deletion 6개, GS 6개, alternative splicing (AS) 4개였다. 반복적으로 나타나는 돌연변이(recurrent mutation)는 R669X, G798R, G2043R, G2204S, E2857X였으며 전체 돌연변이의 30%를 차지하였다.

특히 E2857X는 일본인 DEB를 대상으로 한 연구에서도 반복적으로 나타나는 돌연변이로 보고된 바 있다. 발견된 각 돌연변이에 대해서 COL7A1 mRNA의 splicing에 대한 영향을 알아보기 위해 in silico study를 시행하였으며 donor 혹은 acceptor site의 Ri 값의 변화가 9개에서 관찰되었다.

9개의 돌연변이에서 Ri 값의 유의한 변화는 1094-G>C, 2392G>A (G798R), 6899A>G (Q2300R), 341G>T (G114V), 682+1G>A의 5개에서 나타났고, 그 중 6899A>G, 341G>T, 682+1G>A은 AS을 일으키는 돌연변이로 기존에 보고된 바 있다.

임상양상에 따른 돌연변이의 양상은 다음과 같았다. 우성형은 모두 collagenous domain에서 돌연변이가 나타났으며 1예에서 AS가 나타난 것 외에 모두 GS(모두 엑손 73)였다. 열성형의 경우 임상양상을 경증(mitis), 중등증(moderate severe), 중증(Hallopeau-Siemens)으로 나누었을 때 경증에서는 PTC(AS의 결과)/GS, in-frame skipping(AS의 결과)/PTC의 두 예가 있었고, 중등증에서는 PTC/PTC, PTC/GS가 각각 2예씩 나타났다.

중증에서는 PTC/PTC 2예, PTC/GS 1예가 있었으며 1예에서는 3개의 돌연변이(PTC 2개, GS 1개)가 관찰되었다. 1예에서 transient bullous dermolysis of newborn의 임상양상을 보였으며 돌연변이는 열성형으로 G798R/6246del27의 조합이었다.