천식에서 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)의 matrix metalloproteinase-9 발현 조절

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천식에서 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)의 matrix metalloproteinase-9 발현 조절


[ 2006년 10월 08일 17시 53분 ]

기관지 천식은 TH2 세포에 의한 기도 염증과 기도 개형을 특징으로 하는 기도의 만성 염증성 질환이다. 기도 개형은 기도의 만성적인 염증 반응 및 비염증성 반응의 결과로 야기되는 것으로서 기도 벽에 상피하 콜라겐 침착을 포함하는 세포외 기질의 과도한 침착으로 인해 발생되며, 이로 인하여 비가역적 기도 폐쇄가 발생하게 된다. 만성 염증은 혈관 신생과 형성, 결합 조직 침착의 증가, 근섬유모세포의 증식 등의 조직학적 특징을 나타낸다. 기관지 천식의 기도에서는 혈관의 크기, 수, 표면적의 증가와 혈관내피성장인자의 발현의 증가가 특징적으로 나타난다. 이러한 혈관의 변화가 기도의 폐쇄와 기도의 과민성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

혈관내피성장인자는 내피세포에 특이적인 분열 촉진 펩티드로서 혈관신생과 혈관형성에 중요한 역할을 한다. 또한 혈관내피성장인자는 염증 매개인자와 염증세포를 포함하는 혈장단백질을 혈관외 공간으로 유출시켜 기도로 염증 세포가 유입할 수 있도록 혈관투과성을 증가시키는 역할도 한다. 혈관내피성장인자는 혈관 및 혈관외 염증과 개형의 매개자로서 항원 감작을 유도하고 TH2 세포 매개 염증에 중요한 역할을 하여 이를 이용한 혈관내피성장인자 수용체의 저해가 기관지 천식의 중요한 치료적 접근으로 제시될 수 있다.

Matrix metalloproteinases는 기질 특이성을 갖는 아연과 칼슘 의존성 엔도펩티다아제의 그룹으로서 세포외 기질의 대부분의 구성 물질을 분해시키는 작용을 한다. Matrix metalloproteinases는 세포외 기질의 회전, 조직의 분해와 복구, 세포의 유입, 염증을 포함하는 신체의 생리학적, 병리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. Matrix metalloproteinases 그룹 중 matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)은 기관지 천식에서 기도 염증과 기도 개형에 관여하는 주요 단백분해효소이다. 또한 MMP-9은 호산구, 림프구, 중성구의 기저막을 통한 유입을 유도하는 역할을 하기도 한다.

현재까지 혈관내피성장인자와 MMP-9에 대한 기관지 천식에서의 역할에 대한 연구 결과는 많이 보고되었으나 둘 사이의 관련성과 조절기전에 대해 명확히 밝혀진 연구결과는 보고된 바가 없었다.

본 저자는 기관지 천식에서 혈관내피성장인자와 MMP-9의 관련성과 밝히고, 혈관내피성장인자 수용체 억제제에 대한 MMP-9 발현에 미치는 효과를 밝혀 혈관내피성장인자와 MMP-9사이의 조절기전을 밝히고자 했다.

급성 천식에서 혈관내피성장인자와 MMP-9의 레벨은 정상 대조군에 비하여 매우 증가되어있었고 급성 천식에 대한 치료에 따라 혈관내피성장인자와 MMP-9의 레벨이 점차 감소함을 확인하였다. 또한 통계학적으로 혈관내피성장인자와 MMP-9 둘 사이에 밀접한 상관관계를 갖고 있음을 확인했다.

기도 염증세포 수의 증가, 기도 과민성의 증가, 혈관 투과성의 증가, 혈관내피성장인자와 MMP-9의 증가 등 전형적인 천식의 병태생리학적 특성이 나타난 기관지 천식모델에 혈관내피성장인자 수용체 억제제를 투여하였을 때 앞서 언급한 천식의 전형적인 병태생리학적 특징이 감소하였고, MMP-9 발현 역시 감소하는 결과를 얻었다.

이러한 결과들을 통하여 기관지 천식에서 혈관내피성장인자와 MMP-9 발현 사이에 밀접한 관련성이 있으며, 혈관내피성장인자 수용체의 억제가 MMP-9의 발현을 하향 조절시키는 기전을 밝혀냈다(그림 1). 따라서 혈관내피성장인자 신호전달체계가 MMP-9 발현을 조절하며 이것이 기관지 천식의 발병과 유지에 중요한 역할을 함을 확인하였다. 또한 혈관내피성장인자 수용체 억제제가 기관지 천식의 중요한 치료적 접근이 될 수 있음을 확인했다.