데일리메디 류마티스 관절염의 새로운 진단법

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류마티스 관절염의 새로운 진단법


[ 2009년 01월 28일 08시 29분 ]

류마티스 관절염은 관절의 활막염으로 시작하여 연골 및 뼈의 손상으로 관절 파괴를 초래하는 만성 진행성 염증 질환이다. 류마티스 관절염의 진단은 특징적인 임상 증상이나 한 가지의 특이 검사 소견에 바탕을 두는 것이 아니라 임상 증상과 신체 검사, 진단 검사 소견, 영상 검사 소견을 종합하여 이루어진다. 최근에는 새로운 항류마티스 약물과 생물학적 제제가 소개 되면서 이들 약제의 조기 투여가 질병을 조기에 조절할 수 있게 되고 관절 손상도 줄 일 수 있다는 많은 증거가 밝혀지고 있다. 따라서 류마티스 관절염을 다른 관절염과 조기에 구분하여 적극적인 치료가 필요한 환자를 진단하는 방법의 중요성이 증가하고 있다. 현재까지 류마티스 관절염의 진단에 많이 이용되고있는 1987년도에 개정된 미국 류마티스 학회의 류마티스 관절염의 분류 기준은 조기 진단에 어려움이 있고, 관절염 증상을 호소하는 환자에게 적극적인 항류마티스 약물 치료가 필요한 류마티스 관절염으로 진행될 것인지를 조기에 구분하는 것이 중요하기 때문에 새로운 진단법들에 대한 많은 연구들이 최근에 이루어지고 있다. 따라서 류마티스 관절염의 진단을 조기에 할 수 있는 임상 소견, 진찰 소견, 검사실 소견, 영상소견들의 연구 결과를 고찰해 보고 임상에서 활용할 수 있는 방법을 정리하고자 한다.

병력 및 임상 증상
류마티스 관절염은 여러 관절에 통증, 뻣뻣함, 종창 등의 증상이 수 주에 걸쳐 서서히 나타난다. 약 2/3의 환자에서는 피로감, 식욕 부진, 전신 쇠약감, 애매모호한 근육 및 관절 증상이 선행하며 이어서 활막염이 발생한다. 이런 전구 증상은 수 주에서 수개월에 걸쳐 나타나며 이 단계에서는 진단이 어렵다. 류마티스 관절염은 주로 손과 손목 관절에 대칭적으로 염증이 나타나며, 조조강직(morning stiffness)을 동반하는 것이 특징이다. 조조 강직은 아침에 일어난 후 또는 장시간 같은 자세로 오래있고 난 후 관절의 움직임이 느리거나 불편함이 몸의 양측을 침범하고 움직이면 호전되는 현상을 말한다. 1시간 이상 지속되는 조조 강직은 미국 류마티스 학회의 1987년 분류기준 7가지 중 하나이며 류마티스 관절염 진단을 위해 류마티스 관절염이 아닌 사람과의 구분에 있어서 민감도는 81%, 특이도는 57%로 알려져 있다. 증상의 지속 기간은 대부분 6주 이상이며 증상의 지속 기간 역시 미국 류마티스 학회의 1987년 분류기준 7가지 중 하나이다. 6주 이상의 증상 지속기간은 지속적인 관절염과 일과성 관절염과의 구별에 있어서 민감도는 88%, 특이도는 52% 로 조사되었다. 류마티스 관절염은 관절 외 여러 장기를 침범할 수 있다. 전신 침범은 불량한 예후와 관련이 있는데, 특히 혈관염, 아밀로이드증, 폐 섬유증이 동반한 경우에는 예후가 불량하다. 류마티스 관절염의 전신 침범을 시사하는 주요한 임상 소견은 발열, 전신쇠약감, 체중 감소 등으로 이러한 소견들은 질병의 경과 중 초기에 나타날 수 있으며, 심한 경우 관절 증상보다 더욱 심각하기도 하다. 류마티스 결절, 안구 및 구강 건조증, 흉막염 또는 심낭염 등의 장막염, 혈관염, 아밀로이드증으로 인한 장기 침범등이 나타날수 있다. 골미란(bony erosion)은 관절내에서 일어나지만, 염증성 싸이토카인과 파골세포(osteoclast) 분화 자극 등의 전신적 염증의 결과로 관절 주위와 전신적 골다공증이 일어날수 있다.

신체 진찰 소견
신체 진찰에서 가장 중요한 소견은 관절 증상이 염증성 인지, 비염증성인지를 구별하는 것이다. 따라서 의사의 술기나 경험, 특성 등이 진단의 정확도에 영향을 준다. 실제로 MRI 또는 초음파 검사상 활막염을 보이는 환자들이 진찰상에는 정상 소견을 나타내기도 한다. 특히 손허리손가락관절(metacarpophalangeal joint, MCP 관절), 근위지절관절(proximal interphalangeal joint, PIP관절), 손목 관절, 발허리발가락관절(metatarsophalangeal joint, MTP관절) 등이 초기부터 잘 침범되며 원위지절 관절(distalinterphalangeal joint, DIP관절)의 침범은 드물다. 병이 진행함
에 따라 팔꿉관절, 어깨관절, 발목관절, 무릎관절 등도 침범된다. 일부의 환자에서는 증상이 처음에 한개 내지 소수의 관절에만 국한되어 나타나기 도 하기 때문에 조기에 진단이 어려워지기도 한다. 류마티스 관절염의 진찰 소견에 대한 진단적 가치에 대해 미국 류마티스 학회의 분류기준과 임상진단을 황금기준으로 보았을 때 3군데 관절 이상의 관절염이 민감도가 63%, 특이도가 73%로 진단 정확도는 68%로서 진단적 가치가 가장 높은 소견으로 조사되었다. MCP 관절 및 MTP 관절의 압통은 특이도는 84%로 높으나 민감도는 떨어진다. 피하 결절은 민감도는 2%로 아주 낮지만 특이도는 99%로 아주 높은 것으로 조사되었다. 손의 관절염과 대칭성 관절염도 류마티스 관절염 진단의 중요한 진찰 소견중의 하나이다. 손 관절에 염증이 지속되면 여러 가지 특징적인 관절 변화들이 나타난다. 손의 특징적인 변화로는 PIP 관절의 과신전과 이의 보상을 위한 DIP 관절의 굽힘에 의한 백조목 변형(swan neck deformity), PIP 관절의 굴곡 변형과 DIP 관절의 신전에 의한 boutonniere 변형이 대표적이다1). 손목 관절에 활막염이 나타나면 운동제한, 관절변형, 포착성 정중신경병증(carpal tunnel syndrome)을 유발할 수도 있다. 무릎관절에도 활막 비대와 만성 종창이 나타나며 후방 무릎의 부종은 Baker's cyst로 확장되어 나타날 수 있다. 척추 관절 침범은 대부분 상부 경추에 국한되어 나타난다. 요추의 침범은 없으며 하부 요통은 류마티스 관절염이 아닌 다른 원인
에 의한 것이다. 상부 경추의 활막 관절및 점액낭의 염증은환추축성 아탈구(atlantoaxial subluxation)을 초래할 수 있다. 환추축성 아탈구는 후두부의 통증으로 나타나며 드물게는척수 압박을 유발할 수 도 있다.

검사실 소견
류마티스 관절염 진단에 특이적인 검사 소견은 없다. 그러나 많은 환자에서 류마티스 인자(rheumatoid factor), citrullinecontaining peptide (CCP)에 대한 항체, 급성기 단백의변화 등이 관찰되며 이 중 류마티스인자, 항 CCP 항체는 진단적인 유용성이 있고, ESR, CRP 같은 급성기 단백은 질병 활성도를 관찰하는데 도움이 되지만 류마티스 관절염과 다른 염증성 관절염과 구별하는 진단적 유용성은 부족하다. 류마티스 인자는 류마티스 관절염의 진단과 예후 예측에 중요한 소견이다. IgG Fc 부분에 대한 자가 항체로서 약 70～80%의 환자에서 양성으로 나타나며 1987년 미국 류마티스 학회의 분류기준 항목 7가지 중 하나이다. 일반적으로 시행되는 검사는 IgM 류마티스 인자인지만 IgG, IgA 류마티스 인자도 있다. 진단적 가치는 IgM 류마티스 인자가 가장 높은 것으로 알려져 있고, IgG, IgA 류마티스 인자의 진단적 가치는 부족하다. 류마티스 인자 측정법은 latex-fixation 검사를 시행하여 역가가 1:80 이상이면 양성으로 판정하며, nephelometry 검사상 20 IU/mL 이상이면 양성으로 판정한다. 류마티스 인자 검사 양성인 결과가 류마티스 관절염을 의미하지는 않는다. 류마티스 인자는 건강한 사람의 5%에서도 양성으로 나타나며, 나이가 증가함에 따라 양성율도 증가하여 65세 이상인 경우 10% 이상에서 양성으로 타나난다. 나이가 증가함에 따라 IgM 류마티스 인자의 민감도와 특이도가 동시에 증가하기 때문에 노인에서의 진단적 가치는 감소한다. 이외에도 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루프스 같은 전신성 류마티스 질환에서도 양성 소견을 보이며, 만성 간질환, 유육종증, 전염단핵구증(infectious mononucleosis),
B형 간염, 결핵 등의 감염 질환에서 양성으로 나타날 수 있다. 따라서 류마티스 관절염을 진단하는데 있어서 류마티스 인자의 진단적 가치는 정상 경계치를 어디에 둘것인지, 대상 환자의 연령 등에 따라 민감도와 특이도에 많은 차이를 보이지만 진단의 예측치(predictive value)는 아주 낮은 것으로 알려져 있다. citrulline containing peptide (CCP)에 대한 항체인 항 CCP 항체는 과거에는 변형된 citrulline 단백 항체를 검사하는 anti-perinuclear factor (APF), anti-keratin antibody (AKA) 검사가 시행되었지만, 검사실간의 표준화가 되지 않고 면역 형광법 검사를 시행하는 불편함으로 인해 많이 사용되지 않다가 ELISA 법이 개발되면서 더욱 개선된 검사법이 소개되어임상에서 많이 시행되고 있다. 류마티스 관절염의 진단에 있어서 감수성은 정상 경계 기준치, 류마티스 관절염 진단에 있어서 선택된 황금기준의 종류에 따라 차이가 있어 30～70% 정도로 조사되었고, 특이도는 91～99% 정도로 조사되었다. 조기 관절염 환자를 대상으로 1987년 미국 류마티스 학회의 분류기준에 근거한 류마티스 관절염 진단의 연구 결과에 따르면 IgM 류마티스 인자의 진단 민감도는 54%, 특이도는 91%, CCP 항체의 민감도는 48%, 특이도는 96% 소견을 보여 특이도 면에서 통계적으로 유의하게 CCP항체가 류마티스 인자에 비해 높은 것으로 보고되었고, CCP항체와 류마티스 인자가 동시에 양성인 경우 특이도가 98%로 증가하였다. 최근에 새로 개발된 CCP 항체 ELISA 검사법은 특이도에는 영향을 주지 않고 민감도는 70%로 더욱 높아진 것으로 보고하고 있으며, van Gaalen 등의 연구는 초기의 미분화성 관절염을 류마티스 관절염의 진행으로 예측하는데 있어서 진단 민감도가 50%, 특이도 97%, 양성예측율이 93% 음성 예측율이 75%로 소개하고 있다. 따라서 CCP 항체검사는 전형적인 류마티스 관절염이 나타나기 전부터 항 CCP 항체가 먼저 양성 반응을 보이기 때문에 비특이적인 초기 염증성 관절염의 감별 진단에 유용하다. 또한 류마티스 인자가 음성인 환자에서도 항 CCP 항체가 양성반응을 보이는 경우도 있기 때문에 항 CCP항체 단독 또는 IgM 류마티스 인자와 함께 검사를 시행하면 류마티스 관절염의 조기진단, 감별 진단에 도움을 준다. 류마티스 관절염의 발병과 예후 결정에 영향을 주는 것으로 알려진 특정 HLA-DR4 유전자에 의해 발현되는 sharedepitope (SE)와 류마티스 관절염의 발병 감수성과 관련된 HLA-DQ3, DQ5 유전자 검사의 진단적 가치를 조기 관절염환자를 대상으로 연구결과에 따르면 SE 및 DQ RA 동종 유전자형(homozygote)은 진단 특이도가 95～96%로 높지만 민감도가 15～20%로 낮았고 이형 유전자형(heterozygote)은 낮은 특이도와 중간 정도의 민감도를 보여 유전자 검사의 진단적 가치는 낮은 것으로 평가되었다2). 따라서 류마티스 관절염이 의심되는 환자에서 유전자 검사는 진단을 위해 시행할 필요는 없다. 그러나 최근에는 CCP 항체와의 연관성에 대한 새로운 연구 결과들이 나오고 있기 때문에 추후 관찰이 필요하다. 현재까지는 유전자 검사는 류마티스 관절염의 치료에 있어서 예후 결정에 도움을 받기 위한 검사로만 사용하는 것이 좋겠다.

영상 소견
손과 손목 X-ray 상 골미란과 탈칼슘화 소견은 미국 류마티스 학회 분류기준 7가지 중 하나의 항목이다. 손과 발 X-ray에서 골미란의 소견은 질병의 초기에 나타날 수 있고 현재 까지는 류마티스 관절염 진단의 영상 소견에 있어서 황금기준으로 이용되고 있지만 조기 관절염 환자에서는 이러한 소견을 보이는 빈도가 낮아 조기에 류마티스 관절염을 진단하는데 있어서의 가치는 부족하다. X-ray 상 초기에는 연부조직의 종창외에는 특이사항이 없으며, 관절염이 진행됨에 따라 관절 주변부의 핍골(osteopenia), 골다공증 변화, 골미란 등이 나타나며 연골의 파괴로 인한 관절 간격의좁아짐 같은 병변이 늦게 나타난다. 초기 관절염 환자를 류마티스 관절염으로 진단하는데 있어서 X-ray 상 골미란의 발견은 민감도는 20% 미만이지만 특이도는 96%로 높은 것으로 조사되었고, 손 외에도 발의 X-ray를 포함하는 것이 민감도가 28～32%로 증가하기 때문에 조기에 류마티스 관절염을 진단하기 위해서는 손 뿐 아니라 발의 X-ray를 포함하는 것이 좋겠다. 최근에는 일반 X-ray에서는 류마티스관절염의 초기 변화인 활막염, 인대 및 건초염등의 변화를 관찰 하기가 어렵고 골미란 소견도 조기에 발견하기 어렵기 때문에 류마티스 관절염의 염증 진행 정도와 뼈 손상의 조기 발견을 위해 근골격계 초음파 검사, 자기 공명 영상 검사, CT 등의 검사가 시행되고 있다. 이러한 검사의 진단적 유용성에 대한 연구 결과는 아직까지는 부족하다. Sugimoto등 은 류마티스 관절염의 MRI 분류 기준을 발표하였고, 이를 조기의 미분화성 관절염 환자에게 미국 류마티스 학회 분류기준에 부가적으로 적용할 경우 진단 정확도가 83%에서 94%로 증가한다고 보고하였다. 그러나 이후의 후속 연구가 부족하여 임상에 적용하기에는 아직 이르다. 골미란의 진단에는 CT 검사가 도움이 되는 것으로 알려져 있고 초음파 검사는 골미란, 염증의 변화 등에 도움이 되지만 검사자에 따른 진단 정확도의 차이와 검사상 이상 소견에 대한 표준화 등이 아직 더 필요하다. 그러나 MRI 검사는 기존의 일반 X-ray에 비해 류마티스 관절염 환자의 치료를 결정하는데 있어서 예후 평가 및 골 미란이 발견에 예민도와 예후 예측도가 우월한 것으로 조사 되었고 초음파 검사는 임상 진료시 가장 쉽게 적용할 수 있는 영상 검사법으로 관절 손상을 진단하는데 큰 도움을 주는 것으로 알려지고 있다. 따라서 이들 검사를 이용한 진단법, 관해 판정 기준 등에 대한 연구가 이루어지고 있어 향후 조기에 류마티스 관절염을 진단하는데 있어서 많은 도움이 될 것으로 기대된다. 이러한 많은 시도에도 불구하고 임상에서 류마티스 관절 염을 진단하기 위해 가장 많이 이용하는 것은 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology)가 1987년에 제안한 분류 기준표이다. 이는 임상 연구를 위한 분류 기준으로 제시 되었지만 새로운 분류 기준은 기존의 진단 기준보다 적용하기가 쉽고, 류마티스 관절염과 류마티스 관절염 이외의 류마티스 질환을 가진 대조군을 구분하는데 91～94%의 예민도와 89%의 특이도를 보이기 때문에 진단 확립의 길잡이로 유용하게 쓰인다. 이 기준은 초기 환자가 아니고 이미 병이 확실한 단계에서 이용되므로 일부 환자에서는 나중에 명확한 류마티스관절염으로 진행하더라도 초기에는 이 기준을 만족시키지 못하는 경우도 있다. 반면에 이 기준을 만족시키더라도 나중에 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 원발성 쇼그렌 증후군, 경피증, 복합교원성 질환, 중복증후군 등의 질환으로 발전하는 수도 있다.

요약하면 류마티스 관절염을 확실하게 진단하는 임상적, 방사선학적, 또는 혈청학적 검사는 아직 없다. 다른 류마티스 질환과 마찬가지로 특징적인 증상, 검사소견, 방사선학 소견 등이 합쳐져 이루어진다. 양측의 대칭적 염증성 다발성 관절염이 양쪽 상지 및 하지의 작은 관절 또는 큰 관절을 침범하고 조조 강직과 같은 염증 반응을 시사하는 전신증상을 동반하는 임상 소견이 6주 이상 지속되는 경우 진단에 도움이 된다. 혈액 검사상 류마티스 인자 또는 항 CCP 항체의 존재, 방사선 검사상 관절 주변부위의 골다공증 변화, 골미란 등의 특징적 소견이 보이는 경우, 신체 검사상 피하 결절이 존재하는 경우는 진단에 매우 도움이 된다.