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세계적 사망원인 중 하나인 간암의 증식을 억제하는 기전이 국내 연구진에 의해 규명돼 치료제 개발 가능성이 열렸다.
보건복지부의 선도형특성화연구사업 지원을 받고 있는 경북대병원 내분비내과 이인규/박근규 교수팀은 고아 핵수용체 ROR alpha 활성 조절제를 통한 간암 증식 억제를 포도당 대사 관점에서 규명했다고 5일 밝혔다.
ROR alpha 활성화를 통해 포도당과 글루타민의 대사를 조절 함으로써 수술이 불가능한 간암 치료제 가능성이 제시돼, 간암 연구에 획기적인 전기가 마련될 것으로 기대된다.
연구팀은 간암 세포주에서 글루타민 대사 억제시 암 세포내 대사 변화를 관찰했다. 글루타민 대사를 제한함에 따라 포도당 해당 과정과 생합성에 필요한 효소들이 감소하고, 포도당의 산화가 증가함을 확인했다.
그러나 약물적으로 글루타민 대사를 억제했을 때 효능과 전신적 부작용이 널리 연구되지 않아 글루타민 억제시 발생하는 변화와 유사한 작용을 하는 새로운 타겟 발굴에 착안했다.
이에 연구팀은 간암 세포에서 글루타민 대사를 억제했을 때 고아 핵수용체인 ROR alpha의 발현이 증가함을 발견했다.
ROR alpha를 과발현시킨 간암 세포주에서 글루타민 결핍에서 일어나는 대사 변화와 유사한 형태로 포도당 해당과정과 생합성 과정이 감소하고 포도당의 산화가 증가됐다.
또한 이러한 대사적 변화는 포도당 대사에서 중요한 조절인자인 PDK2가 ROR alpha 활성화에 의해 억제로부터 기인함을 확인했다.
ROR alpha를 과발현 시키거나 약제를 이용해 활성화시킬 경우 anti-Warburg 효과가 일어나서 간암 세포의 성장이 억제됨을 규명했으며 임상적 적응 확대를 위해 연구팀은 간암 세포주 유래 동물모델를 활용해 약물의 간암 억제 효과를 조사했다.
간암 세포주를 흰쥐에 주입해 간암의 형성을 유도한 뒤 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹과 대조 약물을 주입한 그룹으로 나눠 간암 크기의 변화를 비교했다.
그 결과 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹에서 대조군에 비해 현저하게 간암 크기가 감소했으며 간암 조직 분석에서도 PDK2의 발현이 감소함을 확인했다.
특히 187명의 인체 간암 조직 분석을 통해 ROR alpha의 발현은 간암 조직에서 주변 정상 조직에 비해 현저히 감소돼 있음을 증명함으로써 임상적용 가능성이 높음을 보여줬다.
박근규 교수는 “이번 연구를 통해 암대사 제어의 가능성을 확대하는 다양한 핵수용체 발견에 그 활용이 기대된다”고 말했다.
ROR alpha의 발현은 간암 외 다른 암으로 확대 적용해 보거나 암 대사를 타겟하는 새로운 고아핵수용체 발견의 기대감을 높였다는 평가다.
치료용 조성물을 만들면 항암제 투여가 불가능하거나 불응하는 환자들에게 사용될 수 있으며, 더 나아가 ROR alpha의 발현 여부를 통한 간암 진단과 예후 평가 마커로도 개발될 수 있다고 연구팀은 전했다.
이 연구 성과는 간 분야 최고의 권위지인 Hepatology誌에 게재됐다. |
