난치성 알크(ALK) 유전자 변이 폐암환자가 겪는 항암제 내성 극복의 실마리가 풀릴 전망이다.
이에 따라 알크 유전잡 us이 폐암 환자를 대상으로 한 항암제 개발 가능성도 한층 높아졌다.
연세암병원 종양내과 조병철 교수·제욱암연구소 윤미란 박사팀은 10일 “알크 비의존적 기전이 발생하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다”고 밝혔다.
전체 폐암의 3~7%를 차지하는 알크 유전자 변이 폐암은 초기에는 크리조티닙(젤코리)를 사용해 효과를 보지만, 1~2년 내 내성이 나타난다. 주요 원인은 알크 유전자 돌연변이에 의한 ‘알크 의존적 기전’과 우회 신호전달체계 활성화로 인한 ‘알크 비의존적 기전’ 등으로 알려졌다.
알크 의존적 기전의 경우 차세대 알크 표적 치료제로 극복할 수 있지만 알크 비의존적 기전에 대해서는 뚜렷한 해법을 찾지 못해 알크 융합 양성 폐암 중에서도 난치성으로 분류됐다.
연구팀은 내성 세포주와 동물 모델에 대한 후성 유전체 통합 분석을 통해 알크 비의존적 기전이 발생하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다.
연구팀에 따르면 알크 표적 항암제 투여로 약물에 대한 저항성, 즉 내성이 나타나는 과정에서 DNA를 구성하는 네 종류의 단백질 중 하나인 히스톤 H3의 27번째 라이신의 ‘탈아세틸화’가 두드러졌다.
탈아세틸화는 마이크로RNA-34a와 마이크로RNA-449a 감소로 이어졌다. 두 마이크로 RNA는 내성 발현에 관여하는 AXL 유전자의 활성화를 억제하는 역할을 한다.
마이크로RNA 감소로 인해 AXL이 과발현 되고, 항암제 내성 기전인 상피간엽이행이 나타나게 되는 것이다.
이 같은 연구 결과는 환자를 대상으로 한 표본 분석에서도 확인됐다.
연구팀이 알크 억제제 치료를 받은 환자 생검을 원위치혼성화 기법을 통해 분석한 결과, 환자 9명 중 6명의 치료 후(後) 생검 결과가 치료 전(前) 생검과 비교했을 때 마이크로 RNA-34a 또는 마이크로 RNA-449a 발현이 줄어든 것으로 확인됐다.
조병철 교수는 "내성 발생 원리를 이용한 동물실험에서 히스톤 H3의 27번째 라이신의 탈아세틸화르 막는 약물을 알크 표적 항암제와 함께 투여해 항암 효과를 얻었다"고 밝혔다.
한편 이번 연구 결과는 최근 암 연구 국제 학술지 ‘Cancer Research’에 게재됐다. |
