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I. 서론
자궁내막암은 전 세계에서 가장 흔한 부인암 중 하나이다. 서양에서 유방암, 폐암, 대장암에 이어 4번째로 많이 발생하며, 2015년 미국 통계에서 54,870명의 새로운 환자가 발생하였으며, 10,170명의 환자가 사망하였다 (1). 우리나라에서는 2015년 20,859명의 환자가 발생하여, 전체 여성암 환자중 7번째로 많이 발생하였으며, 점점 증가하고 있는 추세이다. (2)
자궁내막암의 사망률은 20년전에 비하여 100% 증가하였으며, 10년전에 비하여 8%가량 증가하였다. 대부분은 50세 이후에 발생하며, 폐경전에 발생하는 경우는 약 20%정도이다 (3). 위험 인자는 unopposed estrogen therapy를 포함하여 estrogen에 자궁내막이 노출되는 경우, 빠른 초경, 늦은 폐경, 타목시펜 복용, 다낭성 난소 증후군 등이 있다. 그 외에도 비만, 고혈압, 당뇨, 유전적 영향 등이 위험도를 증가시킬 수 있다.
여기서는 자궁내막암의 진단과 치료에 대해서 소개하고자 한다.
II. 역학
1. 조직학적 분류
자궁내막암은 크게 두가지 타입으로 분류된다. Type I 은 전체 자궁내막암의 70%를 차지하며, unopposed estrogen과 연관이 있으며, endometrioid adenocarcinoma가 대표적이며, 대부분 low grade에 속한다. KRAS, PTEN, PIK3CA, CTNNB1 유전자 변형과 MLH1 promoter hypermethylation이 관찰된다. Type II의 경우 대개 high grade에 속하며, papillary serous 또는 clear cell carcinoma가 여기에 속한다. 대개 예후가 좋지 않으며, 재발과 전이의 가능성이 높다. 전체 자궁내막암의 10%가량을 차지하지만, 사망률은 40%가량으로 매우 높다(3, 4). Serous carcinoma에서는 mTOR 또는 TP53의 유전자 변형이 나타난다. Lynch syndrome과 관련된 유전성 암은 약 10%정도이다(3).
자궁내막증식증의 경우 이전에 이상세포 (atypia)여부에 따라 단순증식 (simple hyperplasia)과 복합증식 (complex hyperplasia)로 분류되었지만, 2016년 이후부터는 자궁내막증식증(endometrial hyperplasia, 이전의 simple and complex hyperplasia without atypia에 해당)과 자궁내막의 상피내암 (endometrial intraepithelial neoplasm, EIN, 이전의 simple and complex hyperplasia with atypia)두 가지로 분류하고 있다.
자궁내막 증식증이 자궁내막암으로 발전하는 경우는 약 1-3%이지만, 자궁내막의 상피내암의 경우 위험도는 30-40%로 증가한다(3).
2. 위험인자
Type I 자궁내막암의 위험 인자는 unopposed estrogen의 자궁내막 노출과 연관이 있는데, 빠른 초경, 늦은 폐경, 타목시펜 복용, 불임 또는 무배란, 다낭성 난소 증후군 등이 있다. estrogen분비와 관련이 없는 위험 인자는 자궁내막암의 가족력, 50세 이상, 고혈압, 당뇨, 비만, 갑상선 질환, lynch II 증후군 등이 있다. 초기 자궁내막암 환자의 70%가량은 비만과 연관이 있으며, 체질량 지수가 증가할수록 사망률은 증가한다. 1년 이상의 경구 피임약 복용 또는 경산부인 경우 위험도를 낮출 수 있다(3, 4).
III. 진단
1. 선별 검사 & 예방
미국암학회에서는 고위험 인자와 증상을 가지고 있는 모든 65세 이상의 여성에게서 검사를 권하고 있다. Lynch 증후군의 위험이 높은 경우를 제외하고 증상이 없는 여성에게서 선별검사를 하는 것은 권하지 않고 있다(5).
아직까지 논란이 있지만, Lynch 증후군 환자이거나 고위험군인 경우 자궁내막암이 발생할 가능성이 22%에서 50%까지 높아지기 때문에, 35세부터 자궁내막의 조직검사를 권하고 있다 (5, 6). Lynch 증후군 환자의 경우 생리일지를 정확하게 기입하고, 비정상 출혈이 있는 경우 바로 알려야 한다. 40세 이상의 여성에서 더 이상의 임신을 원하지 않으면, 예방적 전자궁적출술을 권하고 있다(7, 8).
Tamoxifen을 복용하는 환자의 경우 선별 검사를 권하지는 않는다. 그러나 비정상 출혈이 있는 경우 반드시 추가 검사를 시행해야 한다. Levonogestrel-relesing IUD (Mirena)를 사용하는 경우 자궁내막증식증이나 자궁내막암을 예방할 수 있다는 근거는 없다(9).
2. 병력
질출혈은 폐경 후 여성에서 발생한 자궁내막암 환자의 가장 흔한 증상이다. 자궁내막암으로 진단된 폐경 후 여성의 약 75%가 초기에 진단이 되며, 이는 성공적인 치료를 가능하게 한다. 그러나 질출혈이 발생한 폐경 후 여성의 경우 자궁내막 위축(atrophy)로 인하여, 10-20%만 자궁내막암으로 진단된다. 따라서 질출혈이 있는 모든 폐경 후 여성은 반드시 자궁내막암에 대한 검사를 시행해야 한다. 질출혈은 폐경전 여성에서 발생한 자궁내막암의 증후이기도 하다. 따라서 미국암학회에서는 45세 이상의 여성뿐만 아니라, unopposed estrogen에 노출된 45세 이하의 여성도 이상 출혈이 있는 경우 자궁내막 조직 검사 또는 초음파를 이용하여 자궁내막암에 대한 검사를 시행할 것을 권하고 있다(10).
3. 진단 검사
1) 질 초음파 (Vaginal sonography)
질초음파는 유용성, 비용효과, 그리고 높은 민감도로 자궁내막암을 진단하기 위해 초기 검사로 많이 이용된다. 대개 자궁내막의 두께를 측정하는데, cutoff 수치가 명확하진 않지만 meta-analysis 검사 결과 5mm 이하인 경우 96%의 민감도를 보이며, 폐경 후 여성에서의 발생율이 2.5%로 보고되고 있다 (11). 최근 미국산부인과학회에서는 자궁내막의 정상 두께를 4mm이하로 (12), 미국 영상의학과학회에서는 5mm이하로 각각 정의하고 있다 (13). 폐경 후 여성에서 이 기준을 넘는 경우, 특히 이상 출혈이 있는 경우에는 반드시 자궁내막 조직검사를 시행해야 한다. 폐경 전 여성의 경우 cutoff 수치가 명확하게 정의되어 있지 않지만 16mm이하로 권장을 하고 있다(2).
2) 자궁내막조직검사
자궁내막암을 진단하기 위해서는 자궁내막의 조직검사가 필요하다. 소파술 (D&C)을 많이 이용하지만, 최근 피펫 (Pipelle)을 이용하는 경우도 늘어나고 있다. 적절하게 조직이 얻어지면 피펫을 이용한 검사는 높은 검사 정확도를 보인다. 양성예측율이 81.7%, 음성예측율은 99.1%로 보고되고 있다 (14). 그러나, 적절한 조직을 얻기가 쉽지 않은데, 한 연구에서는 적절한 검체 채취율을 34%로 보고하고 있다 (15). 5mm 이상의 자궁내막 두께를 가지는 경우 검체 채취율은 60%까지 올라간다 (14). 만일 적절한 검체를 채취하지 못했다면 소파술을 시행해야 한다.
3) 식염수주입 초음파자궁조영술 (Saline infusion sonohysterogrphy)
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Saline infusion sonohysterogrphy는 자궁내막강의 검사하기 위해 사용할 수 있다. 자궁내막강에 saline을 주입한 뒤 내막의 해부학적 구조를 관찰하는 방법인데, 이를 통해 자궁내막 용종, 점막하 자궁근종 또는 자궁내막 증식증을 진단할 수 있다(13).
4) 자궁경 (Hysteroscopy)
자궁경은 직접 관찰을 통한 비정상 자궁출혈의 원인을 알기 위해 많이 이용된다. 자궁경을 이용할 경우 직접 관찰뿐만 아니라 조직검사 또는 소파술을 동시에 할 수 있다는 장점이 있다. 문헌 고찰결과를 보았을 때 자궁내막암 진단에 있어서 민감도는 99.2%, 특이도는 86.4%이다(16).
5) 그 외의 영상검사
자기공명영상 (MRI)은 초음파 검사나 Saline infusion sonohysterogrphy의 결과가 적절하지 않거나 검사가 불가능할 때 유용하게 시행할 수 있는 검사이다. CT나 PET-CT는 자궁내막암의 초기 진단에 사용하지 않는다(13).
IV. 치료
1. 자궁내막증식증 (Benign endometrial hyperplasia)
자궁내막증식증은 대부분 비수술적 치료를 시행한다. Progesterone 치료가 가장 많이 사용되는 방법이며, 이를 통해 자궁내막암으로 진행도 예방할 수 있다. Levonorgestrel-releasing 자궁내 장치 (Mirena)와 경구용 progesterone (medroxyprogesterone[Provera], 10mg/day x 10-14days/month)을 6개월간 사용하였을 때 hyperplasia가 줄어드는 것을 확인하였다 (17). 이상적인 투여방법, 용량, 사용기간에 대해서 명확하게 정의되지는 않았지만, 일반적으로는 6개월간 사용하며, 3개월마다 조직 검사를 시행하여 반응 평가를 할 것을 권고하고 있다. 치료 후 추적검사 기간에도 자궁내막 검사를 시행할 것을 권하고 있다.
2. 자궁내막의 상피내암 (EIN, Endometrial intraepithelial neoplasia)
자궁내막의 상피내암은 치료 전 반드시 자궁내막암을 배제해야 한다. 표준 치료는 전자궁적출술이며, 개복 또는 복강경을 통해 시행할 수 있다. 전자궁적출술 시 양측 난소난관 절제를 반드시 행하진 않아도 된다. 미국산부인과학회에는 부분 자궁 절제술 또는 supracervical hysterctomy는 잔존 종양의 가능성이 있어 권하지 않는다. 임파절절제는 시행할 필요는 없다. 자궁내막의 상피내암 환자는 자궁내막암으로 발전하는 경우는 거의 없다(18).
3. 자궁내막암
1) 조기 자궁내막암 환자의 일차 치료
병기 I, II에 해당하는 자궁내막암은 자궁에 국한되거나 자궁경부을 침범한 자궁내막암을 포함한다.치료는 병기 설정을 위해 전자궁적출술, 양측 난소난관절제술과 골반 및 대동맥주위 임파절 절제를 시행한다 (4). 개복을 통한 수술보다는 복강경을 이용한 수술이 수술 후 합병증이 적다. 수술 후 재발 위험 인자에 따른 보조적 방사선 치료가 주가 된다. 그러나 자궁내막암 환자가 고령, 비만, 당뇨병, 고혈압 등 기저질환에 수술적 치료의 적응증이 되지 않는 경우 일차적 치료로 방사선 치료를 시행한다. 초기 자궁내막암 환자에게서 골반 임파절 및 대동맥 주위 임파절 절제는 논란이 있다. 아직까지 어떤 환자에게서 임파절 절제를 해야 할 지 명확한 지침은 정해지지 않았다(2).
2) 진행된 자궁내막암의 일차치료
수술 전 검사에서 전이가 의심되는 경우 일차적 치료로 전자궁적출술, 양측 난관-난소절제술, 골반 및 대동맥 림프절제술 그리고 골반 및 복부 세척 세포검사, 최대 종양감축술을 시행한다. 수술 전 검사에서 적정 종양감축술이 불가능하다고 판단되는 경우는 일차적 치료로 방사선 치료를 시행하고 방사선 치료 후 보조적 요법으로 수술 ± 질강내방사선 조사 ± 호르몬치료 ± 항암화학요법을 시행할 수 있다(19).
3) 불완전하게 병기 결정된 자궁내막암의 수술적 재병기 결정
불완전 병기 결정 수술에 의해 병변이 자궁내막에 국한되어 있고 grade 1-2이며 다른 위험인지가 없는 경우에는 추가 치료 없이 추적관찰 한다. 자궁근층 침윤이 50% 이하이며, grade 1-2인 환자에서는 병기 결정을 위하여 재수술을 하는 방법과 우선 영상진단을 실시하는 방법 중 선택이 가능하다. 영상 진단을 실시하는 경우 다른 부위로의 침윤이나 전이가 없는 경우는 추가 치료 없이 추적 관찰 하거나 질강내방사선 조사 ± 골반방사선조사를 시행할 수 있다. 하지만 영상 진단에서 양성 소견이 확인되면 병기 결정을 위한 재수술을 시행해야 하며 이렇게 해서 결정된 최종 병기에 따라 적절한 추가 치료를 실시한다. 임상적으로 자궁 내에 국한된 자궁내막암에서 자궁근층 침윤이 50%이거나, 병기 II 혹은 grade 3인 모든 환자에서는 우선 영상 진단을 실시하고 양성 소견이 나올 경우 재수술을 시행한 후 최종 병기에 따른 적합한 추가 치료를 시행한다. 영상 진단에서 음성 소견이 나온 경우는 골반방사선 조사 + 질강내방사선조사 ± 대동맥 림프절 방사선 치료를 시행한다 (19).
V. 수술 후 보조 치료
1. 조기 내막암에서의 수술 후 보조 치료
자궁내막암 환자에서 일단 수술적 병기 결정이 이루어진 후에는 병리조직 검사 결과에 따라서 수술 후 보조요법을 결정한다. 조직학적 분화도, 자궁근층의 침윤 깊이, 병리학적 유형, 나이, 림프 혈관강 침윤, 림프절 전이는 자궁내막암의 재발을 예측하는 중요한 예후 인자로 잘 알려져 있다. 46 수술 후 보조요법으로는 방사선치료가 가장 흔하게 사용되고 있다. 부인암 진료 권고안에서는 병기 I 환자에서는 60세 이상, 림프혈관강 침윤, 종양 크기, 자궁하부 침윤을 위험인자로 설정한 후 이러한 위험 인자의 존재 여부에 따라 보조 치료를 다음과 같이 세분하였다(19).
2. 진행된 자궁내막암에서 수술 후 보조 치료
병기 III, IV 환자의 경우 grade에 상관없이 항암화학요법을 기본으로 하여 동시 혹은 순차적으로 방사선치료와 병행하여 시행할 수 있다.
3. 자궁내막암의 약물 요법
1) 자궁내막암의 항암화학요법
조기 자궁내막암에서 재발은 대부분이 국소적이므로 보조적 치료로서 항암화학요법의 역할은 제한적이지만, 대부분의 진행성 자궁내막암에서는 수술 후 보조적 항암화학요법이 치료의 근간이 되고 있다. 현재까지 자궁내막암에 이용된 항암제 중에는 doxorubicin과 cisplatin이 가장 많이 연구되었으며 최근에는 많은 기관에서 부작용 면에서의 이점 때문에 paclitaxel/carboplatin을 표준요법으로 사용 하고 있다.
2) 자궁내막암의 호르몬 요법
호르몬치료는 주로 megestrol acetate (MA) 혹은 medroxyprogesterone acetate (MPA)를 포함하는 progestin 치료이다. 이러한 치료는 15-25%의 반응률을 나타낸다. 부인암진료권고안에서는 추천하는 약물은 progestational agent, tamoxifen, aromatase inhibitors이다. 종양감축술 및 추가 항암 또는 방사선 치료를 통해 생존율 증가 및 재발률 감소를 보였다. 추가 프로제스테론 치료가 재발을 낮추다는 근거는 아직까지는 부족하다. 프로제스테론 치료는 stage I 자궁내막암 환자에게서 가임력 보존을 원하는 경우 선택할 수 있는 치료법이지만, 치료를 지속하는 중 grade I에서 grade II, III로 진행될 가능성이 30%가량이기 때문에 치료 전에 충분한 상의 후 결정해야 한다(21).
VI. 예후
생존율은 진단 시 조직 검사 및 병기에 따라 달라질 수 있다. Stage I과 II는 80% 이상의 5년 생존율을 보이지만, stage III는 47~69% 그리고 stage IV는 15~17%로 매우 좋지 않은 결과를 보인다 (22). 치료 종료 후 2년동안은 3개월마다, 그 이후 3년간은 6개월마다 검사할 것을 권고하고 있다.
VII. 결론
자궁내막암은 효과가 입증된 선별검사나 예방법이 알려져 있지 않지만 조기에 발견되면 비교적 예후가 좋은 암종이다. 가장 많이 호소하는 증상은 이상 질출혈이며, 특히 폐경 후 여성의 질출혈은 자궁내막암을 완전히 배제할 수 없는 소견이다. 폐경 전 여성의 경우 생리간 이상출혈 또는 이상 생리로 오인될 수 있지만 증상이 반복되는 경우 자궁내막암을 의심해봐야 한다. 따라서 폐경 전 또는 폐경 후 여성에서 이상 질 출혈이 있는 경우 반드시 자궁내막 조직검사를 시행해야 자궁내막암을 조기에 진단 할 수 있다.
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