뇌동맥류의 유전적 소인은 크게 두가지 형태가 있다.
첫째는 유전병으로 알려진 혈관질환 및 증후군과 동반되는 뇌동맥류가 있다. 이 경우는 알려진 유전자 이상이나 임상 패턴으로 진단할 수 있는 경우다.
뇌동맥류 발생 위험은 결체조직과 연관된 몇몇 유전질환에서 증가될 수 있다. 대표적으로 상염색체 우성 다낭 신질환(Autosomal dominant polycystic kidney disease)은 동맥류와 연관된 가장 흔한 유전질환으로 이 중 5~40%에서 두개내 동맥류가 동반되는 것으로 알려졌다.
이 유전질환의 원인 유전자인 PKD1 및 PKD2는 혈관 내피세포 결함을 유발하며 이와 관련돼 동맥류가 발생할 수 있다.
그 외 동맥류와 관련 있는 유전 질환들로 신경섬유종증 1형, Ehlers-Danlos 증후군, Loeys–Dietz 증후군, 마르팡 증후군, 유전성출혈성모세혈관 확장증, 다발내분비샘종양 1형 등이 알려져 있다. 이 질환 중 일부는 뇌동맥류와의 연관성이 아직 논란이 있어 추가적인 연구가 필요하다.
또한 RNF 213 유전자와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려진 모야모야병(Moyamoya disease)에서 뇌동맥류 유병률은 약 3~14%로 추정된다. 이는 혈역학적 스트레스, 병적인 혈관 구조, 동맥류 위치 등 여러가지 인자의 복잡한 영향을 받아 생길 수 있으며 잠재적으로는 출혈 위험성을 가지고 있다.
두번째 유전소인은 확인된 유전병은 없지만 특정 가계(家系) 내에서 좀 더 많이 뇌동맥류가 나타나는 경향이 있다. 이는 특정 유전자가 관련 있기 보다는 혈관벽의 결체 조직을 형성하는 단백질을 생성하는데 관여하는 유전자들의 다형성 (pleomorphism)으로 인해 약간의 형질 변화가 초래되고 그러한 변화가 다른 위험인자와 겹쳐 뇌동맥류가 한 가족 내에서 좀 더 나타나는 경우다.
본문에서 주로 다룰 부분은 일반적으로 가족성 뇌동맥류라고 부르는 이 두번째 경우를 말한다.
일반적으로 가족성 동맥류 진단 조건(diagnostic criteria)은 first-degree relatives (자녀, 형제 혹은 자매, 부모) 중 두 명 이상에서 동맥류를 가지고 있거나 second (삼촌, 고모, 조카, 조부모, 손자) to third(사촌, 증조부모, 증손) degree relatives 중 세 명 이상이 동맥류에 이환돼 있는 가계에 속하는 사람에게 적용된다.
"가족성 뇌동맥류, 파열 훨씬 많고 젊은층에서는 작은 크기가 터지는 사례 많아"
이 가족에 속하는 사람 중 무증상의 30세 이상에서 동맥류가 발견될 확률은 10~20% 정도 보고 된다. 가족성 동맥류를 가진 환자는 조금 더 좋지 않은 경과를 보이는 것으로 알려져 있는데 일반적인 동맥류 환자에 비해 두 개 이상의 동맥류가 발생할 확률이 더 높다. 파열도 17배 정도 많으며, 훨씬 젊은 나이에서 좀 더 작은 크기의 동맥류가 파열되는 경향이 있다.
가족성 뇌동맥류가 어떤 유전자와 관련 있는지는 아직도 연구 중에 있다. 일부 특정 유전자와 관련성이 규명되긴 했으나 보편적으로 적용되지는 않는 경우가 많아서 여러가지 유전자가 부분적으로 관여돼 있을 가능성이 많다.
이제까지의 가족성 뇌동맥류 연구에서 공통적으로 밝혀진 사실은 동맥류는 불완전한 유전적 침투와 통상의 다른 유전병에 비해 늦은 질환 발현을 특징으로 하며 다인자적, 환경적, 확률론적인 위험인자를 가지고 있다는 것이다.
대규모 환자를 대상으로 한 연구에서 지주막하 출혈의 유전율은 41% 정도로 환경적 요인 역시 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 가족성 동맥류의 원인 유전자를 찾기 위해서는 이러한 환경적인 요인들(교란 인자)을 감안하는 것이 중요하다.
유전 연구로는 크게 연관 및 후보 유전자 검사(Linkage and Candidate Gene Studies), GWAS(genome-wide association studies), 차세대 염기서열 분석법 (next-generation sequencing studies) – whole genome sequencing or whole exome sequencing 등으로 나누어 볼 수 있다.
현재까지 이러한 방법들을 통한 많은 연구에서 다양한 원인 유전자들을 규명했지만 아직까지 여러 연구에서 공통으로 특정된 유전자는 없다. 더불어 원인 결과 관계를 입증할 수 있는 충분한 유전학적인 증거가 없는 상태다.
이는 동맥류 발생 과정에서 유전적 이질성(genetic heterogeneity), 표현형 모사(phenocopy), 그리고 유전자-환경 상호작용 등이 작용함으로써 동맥류 유전자를 밝혀내는 데 어려움이 있기 때문이다.
