[데일리메디 백성주 기자] 최초의 3세대 EGFR 변이 비소세포폐암 표적치료제 타그리소(성분명 오시머티닙)의 급여화 논의가 재개된다. 1차요법 급여 확대안이 부결된지 1년여 만이다. 회사 측에선 임상 3상을 통한 아시아인에서의 개선된 지표를 근거로 제시하고 있지만 상황은 녹록치 않다. 중국 자료를 근거로 한 임상 설계상 문제뿐만 아니라 데이터 분석 및 결과에서 신뢰성이 떨어진다는 지적이 제기되고 있기 때문이다. 아스트라제네카의 타그리소가 오늘(7일) 암질환심의위원회(이하 암질심)에 상정됐다. 현재까지 개발된 EGFR TKI 제제 중 유일하게 진행성 단계 1차 치료에서 3년 이상 전체생존기간 중앙값(mOS)을 입증했다는 주장을 펴고 있다. 앞선 2019년 아스트라제네카는 타그리소의 급여 확대에 적극 나선 바 있다. 하지만 암질심은 1차요법에서 전체생존기간(OS)을 확인한 3상 FLAURA 연구 전체 데이터가 공개될 때까지 기다려야 한다는 의견과 함께 보류 판정했다. 지난해 5월 아스트라제네카는 다시 FLAURA 연구 전체 데이터 추가 제출과 정부가 제안한 재정분담안을 수용하기도 했다. 그럼에도 불구하고 “임상적 유용성에 문제가 있다”는 반론이 우세해서 1차요법 급여에 실패했다. 이번 암질심에는 중국서 진행된 3상 임상 연구 결과가 근거로 제시됐다. 유럽종양학회(ESMO) 포스터 발표에 이어 최근 표적 종양학(Targeted Oncology) 학술지 온라인판에 게재된 FLAURA China다. 해당 임상 결과 아시아인에서의 개선된 OS가 확인됐다. 타그리소 투여군의 무진행 생존기간 중앙값은 17.8개월로 표준치료군(1세대 EGFR-TKI)의 9.8개월 보다 8.0개월 길었다. 사망 위험도 44% 줄었다. 타그리소 투여군의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 33.1개월로 표준치료군(25.7개월) 대비 7.4개월 길었으며, 사망위험은 15% 줄였다. 이는 FLAURA 전체 OS 중앙값 개선(6.8개월) 보다 높은 수치다. 한국아스트라제네카 관계자는 “표준치료군에서 1차 치료 후 T790M 변이 환자가 타그리소로 교차 투여를 받았음에도 불구하고, 타그리소군에서 생존 연장 효과를 보여준 것은 매우 주목할 만하다”고 평가했다. 종양 전문가들 “중국 임상시험 데이터 신뢰할 수 없고 통계적 의미도 적어” 부정적 하지만 아스트라제네카가 근거로 제시한 FLAURA China 임상 결과에 대해 현장에선 “통계적 의미를 부여할 수 있는 수준의 데이터가 아니다”라는 부정적인 평가가 나오고 있다. “해당 임상시험은 연구 목적, OS 중앙값, 대조군 환자 균형 등에 문제가 있다”는 지적과 함께 “중국에서의 임상시험을 신뢰할 수 없다”는 의견도 제기됐다. 서울 소재 대학병원 종양내과 A 전문의는 “중국 임상은 통계적으로 의미가 있을 수 있지만 임상적으로 따지면 오히려 이전 글로벌 데이터보다도 떨어지는 결과”라며 “1차 치료제로 적극 권하기엔 무리가 있다”고 지적했다. 우선 FLAURA China 연구는 탐색적 목적(Exploratory objective)으로 수행됐다. 중국 FDA에 제출을 위한 자료 분석을 하도록 디자인된 소규모 형식적인 연구로 통계적 의미를 부여할 수 없다는 주장이다. 또한 타그리소 FLAURA China OS 중앙값은 대조군 대비 7.4개월 연장했지만 실질적 중요 지표인 OS 위험비(HR)는 0.85로 유럽종양학회(ESMO) 기준인 0.7은 물론 미국임상종약학회(ASCO) 0.77~0.8 기준도 초과했다. 여기에 95% 신뢰구간(CI)도 0.56~1.29로 신뢰구간이 1을 포함하는 것은 통계적 의미가 없다는 주장도 나온다. 생존기간 이득이 통계적으로나 임상적으로도 의미 없다는 것으로 이는 타그리소를 투여하나 대조군 1세대 TKI 제제를 사용하나 별반 차이가 없다는 설명이다. 이 외에 ‘환자를 균형 있게 모집했느냐’는 부분에 대해서도 의문이 제기됐다. 이는 통상적으로 환자 예후가 좋지 않은 뇌전이(CNS) 데이터에서 발견된 문제다. FLAURA 글로벌 임상에서 CNS 전이 환자의 분포는 타그리소(19%)와 대조군(23%) 모두 유사했다. 아시아인 하위 그룹 분석에서도 타그리소(20%)와 대조군(21%)이 비슷했다. 일본 하위그룹 분석도 22%대 24%로 큰 차이가 없었다. 하지만 FLAURA China 임상에서는 타그리소가 24%, 대조군이 32%로 큰 차이를 보였다. 이 의미는 대조군 쪽이 예후가 더 나쁠 수 있어서 대조군 생존기간이 더 짧게 나왔을 수도 있다는 것이다. 다른 서울 소재 대학병원 B 교수도 “중국 환자들의 데이터를 그대로 옮겨서 우리나라 환자들에 적용 가능한지에 대해 집중적으로 검토했지만 여태까지의 상황을 반전시킬만한 내용은 아닌 것으로 판단하고 있다”며 부정적인 의견을 피력했다.
