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지난 2012년 12월 1일 비리어드(성분 테노포비르)가 국내 만성B형간염 치료제 시장에 들어왔을 때만 해도 시장에서의 반응은 ‘기대 반(半) 우려 반(半)’ 이었다. 앞서 2011년 말 대한간학회가 ‘만성B형간염 가이드라인’을 통해 기존 약물 중 하나였던 제픽스(성분 라미부딘) 등을 제외시키고 비리어드를 초치료 약물로 지칭, 실제 국내 의료현장에서 신뢰도가 이를 따를 수 있을 지에 관심이 모아졌다. 결과는 폭발적이었다. 시장 1위 자리를 지키고 있는 바라크루드(성분 엔테카비르)의 처방 ‘파이’를 참식하면서 비리어드의 강한 바이러스 억제력은 실제 임상에서 그 힘을 발휘했다. 2012년 12월 15억원의 처방액을 기록한 비리어드는 작년 1월부터 2위 자리로 껑충 뛰어오르면서 같은 해 11월 처방액 43억원을 기록하는 등 학계의 ‘처방 패러다임 전환’ 흐름을 확인시켰다. 데일리메디는 갑오년 새해 국내 치료제 시장에서 주목할 첫 번째 의약품으로 비리어드를 분석해 봤다.[편집자주]
비리어드(길리어드·유한양행 공동 프로모션)는 지난 2008년 8월 만성B형간염 치료제로 미국 FDA 승인을 받고, 국내에서는 2010년 6월 23일 식품의약품안전처로부터 HIV 치료제로 허가를 받았다. 이후 2011년 9월 9일 만성B형간염 적응증을 추가, 2012년 12월 1일 급여 적용을 받으면서 본격 시장 진출했다.
만성B형간염의 치료 목표는 B형 간염 바이러스(HBV) 증식 억제를 통해 간암과 같은 치명적인 합병증 발생을 예방하는 것이다.
때문에 바이러스 억제력은 B형 간염 치료제 선택 시 가장 중요한 요소가 된다. 비리어드는 아시아를 포함한 여러 임상연구를 통해 이러한 효력이 입증되면서 학계 이목을 집중시키고 있다.
이미 대한간학회뿐 아니라, 미국간학회(AASLD), 유럽간학회(EASL), 아시아태평양간학회(APASL) 등 세계 유수 간학회 진료 가이드라인은 초치료 환자 대상 1차 치료제로 비리어드를 권고하고 있다.
특히 간섬유화 및 간경변 개선, 내성 발현율 0%, 식사와 상관없는 복용편의성, 필요한 경우 전문의 판단에 의해 임산부 투여가 가능하다는 점 등을 바탕으로 관련 시장에서 새로운 치료옵션으로 자리매김 중이다.
항바이러스제 치료 핵심은 장기간 바이러스 활동 억제를 통한 질환 진행 예방이다. 임상 102/103 연구 결과, 비리어드는 치료 1년 차 환자 71%(e항원 음성 환자 기준)에서 혈중 HBV DNA 수치가 Real-time PCR 검사법으로 검출되지 않는 수준까지 낮아졌다. 이러한 환자 비율은 헵세라(성분 아데포비르) 투여 군보다 높았다.
또 작년 11월 미국간학회(AASLD)에서 발표된 102, 103 임상연구 7년 차 결과보고에서 비리어드 투여 e항원 음성 환자의 99.3%(n=271/273, ITT 결과 77.3%, n=269/348), e항원 양성 환자의 99.4%(n=159/160, ITT 결과 60.3%, n=149/247)에서 혈중 바이러스 DNA 수치가 400 copies/mL 이하로 낮게 유지됐다.
아울러 121 연구에 따르면 치료 2년(96주)차에 비리어드 단독요법으로 치료한 환자 중 89.4%의 HBV DNA가 400copies/mL 이하로 유지돼 제픽스 대비 강력한 바이러스 억제력이 확인됐다.
"초치료·내성 환자 모두에 적합한 치료약물"
만성B형간염 치료제는 여타 바이러스 억제제와 마찬가지로 ‘내성’이 가장 큰 이슈다. 이 시장은 치료 5년차 내성 발현율이 70%에 달했던 1세대 약(藥) 제픽스 이후부터 치료제 내성 문제가 점차 개선됐다.
2세대 약물인 헵세라는 치료 5년차 내성 발현율이 제픽스의 절반보다 낮은 29%이고 3세대 약제 바라크루드는 5년차 내성 발현율이 1.2%로 내성 문제를 크게 해결했다. 하지만 비리어드는 현재 치료 7년차 내성 발현율 0%로 보고된 최초의 약제다.
▲1세대~3세대 만성B형간염 치료제 내성 발현율 비교 |
"간섬유화·간경변증 조직학적 개선 효과"
간 경변은 ‘불치병’에 가깝다는 게 그 동안의 정설이었다. 회복 가능성이 없다고 보는 것이 지배적이기 때문이다.
하지만 비리어드 102/103 연구 결과, 약제 복용으로 장기간 바이러스활동을 억제한 환자들에게서 간경변 및 간섬유화 정도가 호전된 것으로 나타나 센세이션을 불러일으켰다.
102/103 연구에 참여한 환자 344명을 대상으로 처음과 치료 1년, 5년차에 간 조직 생검을 실시하면서 간섬유화 개선 상태(IshaK 점수)를 살펴봤다. IshaK 점수가 낮을수록 개선 상태가 좋은 것이다.
▲102/103 연구: 비리어드 치료 5년 차의 간섬유화 개선 정도 |
임상 초기 단계에서는 IshaK 점수 5점 이상을 받은 간경변 환자 비율이 전체 28%에 달했으나, 치료 5년차에는 8%로 감소했다. 2점 이상의 개선도를 보여준 환자는 87%였다.
"아시아 환자 대상 비리어드 치료 효과 검증돼"
비리어드의 또 다른 강점은 바로 우리나라가 속한 아시아 환자 대상의 임상 연구에서도 좋은 결과가 나타났다는 것이다. 102/03 임상연구와 유사한 결과를 보였기 때문이다.
삼성서울병원과 홍콩의 Seto 연구 및 최근 아시아태평양간학회(APASL)에서 발표된 임상 연구에서도 비리어드는 내성률 0%, 우수한 항바이러스 효과와 간 조직학적 개선 효과 등을 입증하는데 성공했다.
홍콩 Seto 연구는 3년 임상기간 동안 만성B형간염 환자 141명에게 비리어드 단독요법과 비리어드·제픽스 병용요법을 시행했다.
그 결과, 전체 환자의 93.3%에서 혈중 B형간염 바이러스가 검출되지 않은 수준인 HBV DNA 400 copies/mL 이하를 나타냈다. 또 기존 B형 간염 치료제 복용 경험이 비리어드 치료 효과에 영향을 미치지 않는 것도 확인됐다. 내성을 보인 환자는 단 한명도 없었다.
지난해 APASL에서 발표된 중국 임상연구 결과는 아시아 단일국가 대상 연구 중 가장 규모가 크다. 총 512명이 참여한 이 임상은 연구 1차 종료시점인 48주차까지 비리어드 투여군과 헵세라 투여 군으로 나눠 치료 효과를 비교 검증했다.
현재 발표된 데이터에 따르면 초치료 환자에게서 헵세라 대비 비리어드의 바이러스 억제력이 더 우수한 것으로 나타났다. 내성률 역시 없었다.
"비리어드 장기 치료, 간암 발병 위험률 감소"
B형 간염은 간암 발병 원인이 되는 질환 중 가장 큰 비중을 차지한다. 하지만 혈중 B형간염 바이러스 수치를 낮게 유지함으로써 간암 발병 위험을 줄일 수 있다.
2013년 유럽간학회(EASL)에서 발표된 ‘W.R.Kim et al’ 연구에 따르면 비리어드를 장기간 사용한 환자들의 경우 치료 초기시점 예상치보다 낮은 간암 발병률을 보였다.
이 연구에서는 장기간 항바이러스 치료가 간암 발병에 미치는 영향을 파악하기 위해 REACH-B 모델을 활용했다. 이 모델은 만성B형간염 환자들에게서 향후 10년 내 간암 발병 위험을 예측하는 수학 공식이다.
▲간경변이 있는 환자 포함 102,103 등록임상연구 전체 참가자를 대상의 예상 누적 간암 발생율과 실제 관찰된 간암 발생예의 비교 |
치료 시작 시점 환자 데이터를 바탕으로 이 모델을 적용한 결과, 연구 시작 후 7년 시점에 25건 이상의 간암 발병예가 관찰될 것으로 예상했으나 실제 간암 발병은 14건으로 예상치보다 41% 가량 적었다.
아울러 REACH-B 모델에 따라 B형간염 노출 기간이 길수록 누적 간암 발병이 크게 증가할 것으로 예측됐으나, 실제 비리어드 치료 환자군 내에서 누적 간암 발병예는 예상치에 비해 크게 증가하지 않은 것으로 나타났다.
길리어드社 비리어드 서성덕 PM은 “세계 유수 학회들이 비리어드를 1차 치료제로 권고하고 있는 만큼 비리어드는 강력한 바이러스 억제율을 토대로 내성 발현율 0%, 그리고 간암 발병 위험 감소 효과 등 새로운 치료 옵션을 제공하고 있다”며 “앞으로 더욱 축적된 임상 연구를 통해 강력한 효과를 보여 나갈 것”이라고 밝혔다. |
