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피부, 모발, 손톱 등의 상피세포를 구성하는 주요 단백질로 피부를 보호하고 세포의 구조를 지탱하는 역할을 하는 케라틴(keratin) 중 특정 케라틴 단백질이 유방암 진행을 억제한다는 사실을 국내 연구팀이 처음으로 규명했다.
8일 건국대학교 동물생명과학대학 줄기세포재생생물학과 조쌍구 교수 연구팀은 “세포의 구조 지지체 역할을 하는 것으로 알려져 있는 케라틴(keratin) 단백질들 중 특정 케라틴 단백질 ‘KRT19’가 악성 암줄기 유사세포 (cancer stem-like cells)로의 진행을 억제할 수 있음을 밝히고, 악성암 특성 조절에 ‘KRT19’에 의한 ‘베타케타닌-NUMB-NOTCH’ 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하다는 사실을 규명했다”고 밝혔다.
이번 연구 결과는 종양학(Oncology)분야의 권위 있는 국제 학술지로 네이처(Nature) 자매지인 ‘온코진(Oncogene) (IF: 8.459) 최근호(2016년 6월 27일) 인터넷판에 게재됐다.
악성 유방암세포(MDA-MB231)와 초기 유방암세포(MCF7)에서 KRT19이 발현(Scramble) 되면 베타카테닌이나 RAC1이 세포의 핵에 존재한다. 하지만 KRT19의 발현을 감소 (shKRT19) 시키면 베타카테닌이나 RAC1이 세포의 핵으로 들어가지 못하고 세포질에서 발현되고 있는 것을 확인할 수 있다. 이 결과를 통해 베타카테닌과 RAC1이 세포의 핵으로 들어가는데, KRT19이 중요한 역할을 하는 것으로 볼 수 있다.
유방암은 유전자 돌연변이, 만성염증, 중독성 화합물, 여러 스트레스 요소 등에 의해 발생되는 다인성 질환이며 우리나라와 미국에서 두번째로 가장 흔한 여성 암이다. 남성과 여성 모두 발병할 수 있지만 주로 여성 발병 빈도 수가 높다. 그러나 유방암 진행의 정확한 메커니즘은 아직 완전히 규명되지 못하고 있는 상황이다.
케라틴은 양서류에서 포유류까지 이르는 많은 동물에서 발견되며 동물의 여러 조직 주요 구성을 이루는 구조 단백질인 중간섬유(intermediate filament)를 만드는 단백질의 일원이다. 특히 피부 등 표피세포에서의 각질 섬유를 만드는 중요 구성 단백질로 알려져 있다.
현재까지 사람의 몸에 존재하는 것으로 알려진 케라틴 유전자는 총 54개로, 세포 구조 형성에 중요한 단백질은 수많은 종류의 유전자로 구성돼 있다.
유전자 서열 상의 차이에 대해서는 조사돼있으나 이외에는 이토록 많은 케라틴이 왜 필요하며 각각의 케라틴이 갖는 기능 또는 성질이 무엇인지는 아직까지 밝혀지지 않고 있다.
케라틴은 서열 특성에 따라, 타입 1 케라틴 (산성 케라틴)과 타입 2 케라틴 (염기성 케라틴)으로 나뉘어지는데, 중간 섬유로 기능하기 위해서는 타입 1 케라틴과 타입 2 케라틴이 1:1로 결합해 섬유 형태의 구조물을 형성해야한다.
이렇게 많은 케라틴 단백질들 가운데 건국대 연구팀은 타입 KRT 유전자 패밀리 중 특히 타입 1 케라틴 (산성 케라틴)이면서 관상피세포(ductal epithelial cells)에 많이 존재하는 것으로 알려진 KRT19 유전자가 유방암에서 높게 발현되는 것을 확인했고, KRT19가 유방암 발달에 연관돼 있음을 예상하고 연구를 진행했다.
연구팀은 KRT19 발현이 유방암 세포에서 높게 나타나지만 KRT19 유전자의 발현을 낮추게 되면 오히려 암세포의 특성이 더욱 증가함을 알 수 있었다.
이 같은 KRT19의 악성암 특성 조절에 KRT19에 의한 베타케타닌-NUMB-NOTCH 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하다는 사실을 새롭게 규명했다.
KRT19을 억제시킨 유방암 세포의 증식, 침윤, 이동, 약물내성과 유방암줄기세포의 특징인 구 (sphere)의 형성이 증가 되는 것을 확인했는데, KRT19이 직접적으로 베타케타닌(β-catenin)/RAC1 복합체와 상호작용하고 베타케타닌은 NOTCH 억제 유전자인 NUMB 프로모터에 결합해 NUMB의 유방암 세포에서의 발현을 촉진한다는 메커니즘을 밝혔다.
또 연구팀은 유방암 환자에서 직접 얻은 악성 암줄기 유사세포(cancer stem-like cells)에서도 KRT19의 발현이 매우 낮은 것을 확인했다. 이에 따른 NUMB 발현이 감소해 NOTCH 신호전달이 과도하게 나타나 매우 높은 증식, 침윤, 이동, 약물내성 등을 나타냄을 알 수 있었다.
조쌍구 교수는 “이번 연구를 통해 유방암에서 악성암 특성 조절에 KRT19에 의한 베타케타닌-NUMB-NOTCH 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하며 효과적인 유방암 치료제 개발에 응용 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.
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