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지난 6월22일부터 24일까지 인천 그랜드하얏트호텔에서 열린 대학간학회 연례 학술대회 ‘The Liver Week’에서 길리어드는 여전히 가장 주목받는 제약사 중 하나였다.
C형간염 치료제 ‘소발디’와 ‘하보니’는 일본 리얼-월드 데이터를 통해 치료효과를 다시 한번 입증했다. B형간염 신약 ‘베믈리디’의 경우 높은 바이러스 억제 효과와 안전성에 관심이 모아졌다.
하지만 연매출 1500억원의 국내 원외처방 1위 제품이자 길리어드 국내시장 안착에 중추적 역할을 담당해온 ‘비리어드’의 내성 사례가 발표돼 향후 추이가 주목된다.
이는 내성 0%였던 비리어드의 첫 내성발현 국내 보고다. 후속약물 베믈리디 역시 같은 테노포비르 성분인 만큼 내성 가능성에서 자유로울 수 없게 됐다.
이번 학술대회에서 이정훈 교수(서울의대)는 ‘만성 B형간염 환자에서 테노포비르의 내성을 만드는 3중 돌연변이 확인(Identification of a Triple Mutation that confers Tenofovir Resistance in chronic Hepatitis B patients)’ 사례를 발표했다.
이정훈 교수는 “극소수 환자이지만 임상적으로 유의미한 내성 발현으로 비리어드 역시 내성에서 예외일 수 없다는 사실을 확인했다”고 전했다.
이에 대해 길리어드 사이언스 코리아 관계자는 “더 이상 약의 효과가 없다면 내성이라고 봐야하지 않겠느냐”면서도 “4개 돌연변이를 실험실에서 조합한 것이라 자연적으로 발생할 가능성이 얼마나 있는지는 확인돼야 한다”고 조심스러운 입장을 내비쳤다.
하지만 그동안 내성 발현율 0%를 주장해온 길리어드 발표는 틀린 주장이 될 가능성이 높아졌다.
의사 및 환자와의 신뢰 속에 성장한 길리어드가 이번 결과를 어떻게 받이들이고 향후 신약 베믈리디 시장 안착 및 비리어드 처방패턴 변화 여부에 업계의 관심이 모아진다.
다음은 이정훈 교수와의 일문일답
Q. 현재까지 확인된 내성 발현 케이스는
A. 실험실적인 방법으로 내성이 확인된 환자는 두 명이다. 내성이 의심되는 환자를 추가로 분석할 예정이다.
Q. 내성 유발 요인이나 환자 특징은 있는지
A. 컨디션이 안 좋은 특별한 환자들은 아니다. 일반적으로 정기적으로 방문해 외래를 통해 치료 받는 환자다.
Q. 확실한 비리어드 내성으로 규정할 수 있나
A. 내성으로 규정 가능하다.
Q. 비리어드 내성이라고 규정할 수 있는 돌연변이는
A. 환자 HBV DNA 가운데 DNA polymerase region에 있는 4개의 사이트다. rtS106C, rtH126Y, rtD134E, rtL269I로 확인됐다.
Q. 비리어드 내성 발견이 임상현장에 부여하는 의미는
A. 이 연구 결과로 테노포비어도 내성이 있다는 사실이 확인됐다. 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체 항바이러스제도 내성을 유발할 수 밖에 없다. 테노포비어도 예외가 아니다.
Q. 이번 케이스에 따라 비리어드 처방에 고려돼야 할 요소가 있는지
A. 수천명의 환자 가운데 2명의 내성 발현이 입증된 것인 만큼 이로 인해 당장 치료 방침이 바뀔 이유는 없다.
Q. 이번 케이스로 비리어드+바라크루드 등 병용요법의 권고 가능성은
A. 앞서 말했듯 테노포비어 내성 발생의 위험성은 매우 낮다. 그리고 현재의 많은 임상연구 결과들이 테노포비어 단독치료로 다제내성 HBV에 대한 치료가 충분히 효과적임을 보여주고 있다.
Q. 이제 내성환자들은 어떠한 치료를 받게 되나
A. 현재로서는 추가적인 치료가 쉽지 않다. 페그 인터페론 알파 치료를 시도해볼 수 있다. 최근 연구에서는 현재 개발 중인 core inhibitor(코어 길항제)가 이들 내성 바이러스에 효과적이라는 사실을 입증했다.
Q. 길리어드에서 베믈리디를 새로 출시했다. 내성 발생 확률 차이가 있나
A. 실제 간세포에 작용하는 물질은 테노포비어로 동일하기 때문에 내성 발생 위험은 다르지 않다.
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